Oltre la variabilità della frequenza cardiaca

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L’articolo originale (JULIAN F. THAYER, ESTHER STERNBERG, Annals of the New York Academy of Sciences, Volume 1088 Issue Neuroendocrine and Immune Crosstalk, Pages 361 – 372) 

Attraverso un modello di integrazione neuro-viscerale, è descritto nell’articolo di J.F.Thayer e E.Sternberg come il SNA ed in particolare il tono parasimpatico potrebbero essere associati alla regolazione dei sistemi allostatici collegati alla regolazione del glucosio, alla funzione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene e ai processi infiammatori. Si è dimostrato che una diminuzione della funzione vagale e la variabilità della frequenza cardiaca (VFC) sono associati a livelli di glucosio e di emoglobina A1c più alti, ad un aumento del cortisolo urinario durante la notte e ad un maggior numero di citochine pro-infiammatorie e proteine di fase acuta. Tutti questi fattori sono associati ad un carico allostatico maggiore e a precarie condizioni di salute. Quindi, l’attività vagale sembra svolgere una funzione inibitoria nella regolazione dei sistemi allostatici. La corteccia prefrontale e l’amigdala sono importanti strutture del sistema nervoso centrale legate alla regolazione di questi sistemi allostatici tramite il nervo vago. Infine, l’individuazione di questo sistema di regolazione neuro-viscerale può contribuire ad illuminare il percorso tramite il quale i fattori psico-sociali possono influenzare la salute e la malattia. 

Parole chiave: variabilità della frequenza cardiaca; cortisolo; glucosio; infiammazione; allostasi. 

Introduzione

Esistono sempre maggiori evidenze a dimostrazione del ruolo che il sistema nervoso autonomo (SNA) svolge in una vasta gamma di patologie somatiche e mentali. Il SNA si considera generalmente diviso in due rami principali : il sistema simpatico, associato alla mobilizzazione dell’energia ed il sistema parasimpatico, associato alle funzioni vegetative e di recupero. Normalmente l’attività di queste branche si trova in equilibrio dinamico. Quando questo si incrina trasformandosi in uno squilibrio statico, sotto l’influenza, ad esempio, di pressioni ambientali, l’organismo diventa vulnerabile alle patologie. Secondo i moderni concetti di funzione dell’organismo basati sulla teoria della complessità, la stabilità dell’organismo, l’adattabilità e la salute sono preservate attraverso la variabilità nella relazione dinamica fra gli elementi del sistema [1, 4]. Quindi, sono i pattern di variabilità organizzata, piuttosto che i livelli statici, ad essere preservati a fronte dei fattori ambientali in continuo mutamento. Si può confrontare ciò alla variazione genetica, la quale è fondamentale per l’adattamento delle specie. Questi fattori possono essere interpretati in termini di regolazione dell’energia; i punti di relativa stabilità rappresentano quindi quantità minime di energia richieste dalla situazione. Dato che il sistema opera sempre “lontano dall’equilibrio”, esso è costantemente alla ricerca di quantitativi minimi di energia a livello locale per minimizzare il fabbisogno energetico dell’organismo. Di conseguenza, un funzionamento ottimale dell’organismo si raggiunge attraverso labilità e variabilità nei processi che coinvolgono le sue varie componenti così da permettere una regolazione flessibile di dispendio energetico locale. Invece, una regolazione rigida è associata a mortalità, morbidità e precarie condizioni di salute [5, 6]
Un corollario di questo concetto è che lo squilibrio del sistema nervoso autonomo, nel quale una branca domina sull’altra, è associato ad una mancanza di flessibilità dinamica e di salute. A livello empirico, vi è un grande corpus di evidenze che suggerisce che lo squilibrio del sistema nervoso autonomo, in cui tipicamente il sistema simpatico è iperattivo e il sistema parasimpatico è ipoattivo, è associato a varie condizioni patologiche [7, 8]. In particolare, quando la branca simpatica domina per periodi lunghi, il fabbisogno energetico cui l’organismo deve far fronte diventa eccessivo e non può essere soddisfatto, conducendo così alla morte. Lo stato di allarme prolungato associato alle emozioni negative richiede in maniera analoga una quantità eccessiva di energia al sistema.
Come molti organi dell’organismo, il cuore ha una duplice innervazione. Sebbene la frequenza cardiaca(FC) sia determinata da una vasta gamma di fattori, il SNA è quello principale. È molto importante sottolineare che quando sia l’input vagale cardiaco (il nervo parasimpatico primario) che quello simpatico sono bloccati farmacologicamente (ad esempio, tramite atropina più propranololo, il cosiddetto doppio blocco), la FC intrinseca è maggiore della normale FC a riposo [9] Questo fatto corrobora l’ipotesi che il cuore sia sotto controllo inibitorio cronico da parte di influenze parasimpatiche. Quindi, l’equilibrio cardiaco autonomo a riposo favorisce la preservazione dell’energia tramite la prevalenza delle influenze parasimpatiche su quelle simpatiche. Inoltre, la serie temporale della FC è caratterizzata da una variabilità da battito a battito entro un vasto range che indica una prevalenza vagale dato che l’influenza simpatica sul cuore è troppo lenta per produrre rapidi cambiamenti da battito a battito. Una bassa variabilità della frequenza cardiaca (VFC) è associata ad un aumento del rischio di mortalità ed è stata suggerita come indicatore di malattia [10].

Importanza dell’inibizione

È molto importante sottolineare che, come il cuore, i circuiti subcorticali simpatici eccitatori legati alla percezione di minacce si trovano sotto controllo inibitorio tonico da parte della corteccia pre-frontale[11,12]. Ad esempio, l’amigdala, che trasmette al sistema autonomo, endocrino ed ad altri sistemi di regolazione e si attiva in presenza di una minaccia o incertezza, è sotto controllo inibitorio tonico tramite delle proiezioni derivanti dalla corteccia pre-frontale mediate dall’acido gamma amminobutirrico (GABA) [12, 13]. Quindi, la risposta di default all’incertezza, alle novità e alle minacce consiste in una preparazione all’azione simpatico-eccitatoria conosciuta comunemente come risposta “combatti o fuggi”. Da una prospettiva evolutiva, ciò costituisce un sistema che protende più verso la cautela – in caso di dubbio ci si prepara al peggio – massimizzando le risposte di sopravvivenza ed adattamento [14]. Tuttavia, nella normale vita moderna, questa riposta deve essere inibita tonicamente e questa inibizione si effettua tramite una modulazione dall’alto verso il basso partendo dalla corteccia pre-frontale. Quindi, in situazioni di incertezza e minaccia la corteccia pre-frontale diventa ipoattiva. Questo stato ipoattivo è associato ad una disinibizione dei circuiti simpatico eccitatori che sono essenziali per la mobilizzazione dell’ energia. Tuttavia, quando questo stato è prolungato, produce un logoramento delle componenti del sistema che ha McEwan ha definito “carico allostatico” [15]. È anche importante sottolineare che gli stati psicopatologici come l’ansia, la depressione, il disturbo da stress post-traumatico e la schizofrenia sono associati ad un’ipoattività pre-frontale e ad una mancanza di processi neurali inibitori. Ciò si riflette in uno scarso adattamento a nuovi stimoli neutrali, bias pre-attentivi di percezione delle minacce, deficit della memoria e delle funzioni esecutive e in un’elaborazione e regolazione delle informazioni affettive inadeguati [8].Un buon funzionamento dei processi inibitori è di vitale importanza per la preservazione dell’integrità del sistema e quindi è fondamentale per la salute. Di grande rilevanza per la nostra discussione è il fatto che questi processi inibitori possono essere indicizzati tramite le misurazioni della funzione vagale quali la VFC.

Funzione vagale, regolazione dei sistemi allostatici e patologie

Ci sono molte misurazioni che possono essere usate per indicizzare l’attività del nervo vago. La FC a riposo, in virtù del suo controllo inibitorio tonico tramite il vago costituisce una misurazione semplice, non costosa e non invasiva della funzione vagale e dell’equilibrio autonomo. La diminuzione della FC dopo aver terminato un esercizio fisico è stata definita recupero della FC e sono stati sviluppati dei metodi standardizzati per valutarlo. Anche le misurazioni della FC sia nel dominio del tempo che della frequenza sono state usate con successo per indicizzare l’attività vagale. Nel dominio del tempo, è stato dimostrato che la deviazione standard degli intervalli interbattito (IBI), la percentuale delle differenze IBI maggiori di 50msec e il quadrato medio delle successive differenze nell’IBI (MSD) sono indici utili dell’ attività vagale.
Nel dominio della frequenza sia il potere spettrale a bassa frequenza (LF) che a alta frequenza (HF) sono stati usati come indici dell’attività vagale. 10 Inoltre, è stato provato che anche le misurazioni della sensibilità baroriflessa sono indici utili della funzione vagale. Esiste una vasta letteratura che collega questi diversi indici alla morbilità e alla mortalità. È importante sottolineare che mentre ci sono alcune differenze fra gli studi, è comunemente accettato che valori più bassi di questi indici di funzione vagale sono associati in prospettiva alla morte e alla disabilità [16]
Ad esempio, la FC a riposo può essere usata come un indice approssimativo di equilibrio autonomo e molti studi su vasta scala hanno dimostrato una relazione dose-riposta positiva e in gran parte lineare fra la FC a riposo e la mortalità [17] Questa associazione si è rilevata indipendente dal sesso e dal gruppo etnico dei soggetti e ha mostrato un triplice aumento della mortalità nelle persone con una FC a riposo superiore a 90 battiti al minuto (bpm) rispetto a coloro con una FC a riposo minore di 60 bpm.

Regolazione vagale dei sistemi allostatici
Brook e Julius [7] hanno spiegato dettagliatamente il modo in cui lo squilibrio autonomo in senso simpatico è associato ad una serie di anomalie metaboliche, emodinamiche, trofiche e reologiche che contribuiscono ad un’elevata morbidità cardiaca e mortalità. Sebbene la relazione fra la variazione della FC e la morbidità e mortalità cardiache possa essere facilmente comprensibile, il fatto che lo squilibrio autonomo e la VFC siano legate ad altre patologie può non essere così ovvio. Presenteremo brevemente le evidenze riguardanti la regolazione vagale dei tre sistemi associati alla regolazione fisiologica e all’allostasi – la regolazione del glucosio, il sistema dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene e l’infiammazione. Questi sistemi sono di vitale importanza per quanto riguarda il logoramento dei sistemi fisiologici associati alla salute e malattie. Il logoramento eccessivo di questi sistemi è associato all’aumento della morbidità e mortalità.

Regolazione del glucosio e diabete
È stato dimostrato che una bassa VFC è associata al diabete mellito e che una diminuzione della VFC precede le evidenze della patologia fornite dagli esami clinici standard [18]. Abbiamo recentemente presentato dati a dimostrazione del fatto che la VFC notturna è associata ai livelli di glucosio a digiuno e emoglobina A1c (HbA1c) [19]. Nello specifico, la VFC era inversamente legata ai livelli di glucosio a digiuno e emoglobina A1c (HbA1c) .
Nel primo studio basato sulla popolazione e volto ad esaminare la relazione fra il tono vagale, l’insulina sierica, il glucosio e il diabete, Liao et al. [20] hanno studiato 154 uomini e donne di mezza età diabetici e 1.779 soggetti analoghi non diabetici nello studio ARIC. Conformemente ai precedenti studi incrociati, questi ricercatori hanno riscontrato che i diabetici presentavano un tono vagale minore rispetto ai non-diabetici. Nei non-diabetici, è stata rilevata una relazione inversa fra la potenza HF e l’insulina a digiuno e il glucosio a digiuno. Questo è stato il primo studio ad esaminare la relazione fra la VFC e l’insulina e il glucosio nella popolazione generale; esso suggerisce che un tono vagale ridotto potrebbe essere coinvolto nella patogenesi del diabete.
Singh et al. [21]hanno esaminato la relazione fra la VFC e i livelli di glucosio nel sangue in 1.919 uomini e donne provenienti dal Framingham Heart Study (FHS) L’associazione prospettiva fra la disfunzione autonoma, indicizzata tramite FC alta e VFC bassa, e lo sviluppo del diabete è stata studiata da Carnethon et al. [22] in 8.185 uomini e donne di mezza età dello studio ARIC .
L’associazione fra il glucosio a digiuno e il recupero della FC è stata analizzata in 5.190 uomini e donne sani arruolati nello studio Lipids Research Clinics Prevalence [23]. Questi sono stati sottoposti a degli esercizi e la diminuzione della FC 2 min dopo il termine degli esercizi è stata esaminata usando un cutoff di <42 bpm come indice di risposta anomala. Il glucosio a digiuno è stato un predittore indipendente della risposta anomala del recupero FC sia fra i partecipanti diabetici che fra quelli non diabetici e ha mantenuto un alto valore predittivo anche dopo i controlli per età, sesso, BMI, FC a riposo, pressione sanguigna a riposo, trattamento anti-ipertensivo, colesterolo, istruzione e consumo di alcol.
Durante i 12 anni di follow-up il recupero anomalo della FC è stato un predittore importante di mortalità generale per tutti i vari livelli di glucosio a digiuno e la combinazione di recupero anomalo della FC e il glucosio a digiuno alterato era associata ad un rischio di mortalità 2,4 volte maggiore.
Considerati assieme questi studi suggeriscono una relazione significativa fra la funzione vagale e la regolazione dell’energia come indicizzata dalla regolazione del glucosio. Questi risultati hanno chiare implicazioni per quanto riguarda il fabbisogno energetico eccessivo cui deve far fronte il sistema tipico del carico allostatico. Un altro sistema della regolazione dell’energia a questo collegato coinvolge i glucocorticoidi come il cortisolo. Nella parte seguente riesamineremo brevemente alcuni dati relativi al ruolo che la funzione vagale svolge nella regolazione del cortisolo.

L’asse HPA 
Abbiamo recentemente studiato la relazione fra la funzione vagale e la regolazione dell’asse HPA in un vasto studio su uomini sani. In questo studio abbiamo esaminato la ben nota relazione fra il consumo di alcol e la funzione dell’asse HPA e il ruolo modulatorio che il vago potrebbe svolgere in questa relazione[24]. Abbiamo rilevato che uomini adulti apparentemente sani che consumavano più di 20 g di alcol al giorno mostravano livelli di cortisolo urinario decisamente più alti e livelli significativamente più bassi di VFC rispetto a uomini che assumevano meno di 20 g di alcol al giorno. Il gruppo a maggiore consumo di alcol mostrava anche una pressione sanguigna molto più alta e più problemi del sonno da loro stessi lamentati rispetto al gruppo con consumo di alcol minore. È molto importante sottolineare che queste relazioni fra l’uso di alcol, il cortisolo e la VFC erano notevolmente alterate nel gruppo ad alto consumo di alcol. In tale gruppo, il cortisolo e l’uso di alcol non erano più legati e la relazione inversa fra il cortisolo e la VFC era di gran lunga attenuata e non più significativa. Quindi, nel gruppo al alto consumo di alcol sono state rilevate evidenze di una dis-regolazione dell’asse HPA.
La relazione osservata fra il cortisolo e la VFC suggerisce che la giusta regolazione dell’asse HPA dipende in parte dal SNA e in particolare dalla influenze parasimpatiche. Quindi la relazione inversa osservata potrebbe suggerire un meccanismo di feedback negativo attraverso il quale la produzione di cortisolo è modulata dal SNA. Chiaramente l’asse HPA e il SNA sono collegati quali componenti del sistema di regolazione interna. [4, 25, 26] Tuttavia, come descritto in maniera pregnante da Benarroch, questo sistema di regolazione interno è regolato da una serie di strutture neurali che egli ha definito network autonomo centrale (CAN) [25, 26]. Il CAN comprende una serie di strutture su tutto il neuroasse incluse la corteccia prefrontale e l’amigdala. Non sorprende quindi la sovrapposizione fra il CAN e il network che si ipotizza sia coinvolta nel controllo inibitorio dell’asse HPA [27, 29]. Inoltre, dato che indici periferici quali il cortisolo e la VFC sono associati rispettivamente all’attività dell’amigdala e della corteccia pre-frontale, la relazione inversa osservata fra il cortisolo e la VFC potrebbe riflettere l’influenza inibitoria della corteccia pre-frontale sull’amigdala che è stata rilevata sia in studi sugli animali che sugli umani [12, 29].
L’associazione negativa attenuata fra il cortisolo e la VFC individuata nel gruppo ad alto consumo di alcol potrebbe indicare un collasso della “connettività funzionale” fra la corteccia pre-frontale e l’amigdala che è stata rilevata in soggetti sani in due recenti studi di neuroimaging sul gene che trasporta la serotonina così come il collasso di tale connettività con certi polimorfismi [30, 31]. L’alcolismo è stato associato ad una funzione disregolata della serotonina; gli alcolisti mostrano livelli di serotonina più bassi e una maggiore serotonina è stata associata ad un minore consumo di alcol [32, 34]. Questi rilevamenti assumono ancor più rilevanza se si considera che il cortisolo è associato ad un maggiore reuptake della serotonina e quindi a livelli minori della stessa [35, 36]. Inoltre, abbiamo recentemente riportato che la diminuzione dei livelli di serotonina cerebrale indotta dalla deplezione del triptofano sono associati ad una ridotta VFC in pazienti con depressione remittente e un’anamnesi di ideazione suicidaria [37]. Di conseguenza, i livelli elevati di cortisolo, indotti dal consumo di alcol, stress o da fattori genetici, possono alterare, agendo tramite i livelli alterati di serotonina, la connettività funzionale fra la corteccia pre-frontale e l’amigdala.
Studi molto recenti sull’epilessia hanno anche dimostrato un controllo inibitorio alterato dell’asse HPA [28]. Inoltre, questi autori hanno fornito un’analisi particolarmente informativa del controllo inibitorio deficitario. In particolare, hanno riscontrato che l’amigdala è una regione bersaglio per il controllo dell’asse HPA; ciò è dovuto in parte all’alta concentrazione dei neuroni CRH nell’amigdala estesa. Hanno inoltre osservato che l’amigdala riceve grandi input dal nervo vago che potrebbero servire a modulare i neuroni CRH e quindi contribuire al controllo di feedback dell’asse HPA. Inoltre, questi autori ed altri [12, 13, 29, 38, 39] hanno riportato che la corteccia pre-frontale esercita un controllo inibitorio alterato che si osserva in una vasta gamma di disturbi quali l’epilessia, la depressione e l’abuso di alcol. Questo controllo inibitorio sembra essere almeno in parte mediato dal vago oltre ad essere il risultato di circuiti del sistema nervoso centrale; è quindi conforme al modello di integrazione neuro-viscerale, il quale sottolinea l’importanza del sistema nervoso parasimpatico nel fornire un feedback negativo sulle risposte allo stress eccitatorie simpatiche [12, 29].
Questi risultati sono coerenti con l’idea che il nervo vago sia implicato nella regolazione dell’asse HPA. Naturalmente, il cortisolo è un potente agente anti-infiammatorio e sono ben note le associazioni fra l’asse HPA e l’infiammazione. Di particolare importanza è anche l’associazione suggerita da ricerche recenti fra la funzione vagale e i processi infiammatori.

L’infiammazione
La funzione vagale e la VFC sono state associate ad una disfunzione immunitaria e all’infiammazione, che è dimostrato essere coinvolte in una vasta gamma di patologie come l’invecchiamento, le malattie cardiovascolari, il diabete, l’osteoporosi, l’artrite, il morbo di Alzheimer, la malattia parodonale, certi tipi di cancro e anche una diminuzione della forza muscolare ed un aumento della fragilità e della disabilità[40, 41]. Il comune meccanismo sembra coinvolgere un eccesso di citochine pro-infiammatorie come il fattore di necrosi tumorale, le interleuchine -1 e -6 e la proteina C reattiva (CRP). Molto importante è il fatto che un aumento del tono parasimpatico e l’acetilcolina (il neurotrasmettitore parasimpatico primario) attenuano, come si è dimostrato, il rilascio di queste citochine pro-infiammatorie; una iperattività simpatica è associata ad un aumento della loro produzione [42, 44].
Attualmente si ritiene che l’infiammazione svolga un ruolo di rilievo nelle malattie cardiovascolari [45]. Stanno velocemente aumentando gli studi che mostrano un legame fra una funzione vagale diminuita e una infiammazione maggiore. Tracey [44] ha descritto la via anti-infiammatoria colinergica in cui l’acetilcolina e la funzione vagale inibiscono il rilascio delle citochine pro-infiammatorie. Le evidenze cliniche sugli umani stanno iniziando ad emergere proprio ora. In uno studio di 121 donne con malattia cardiaca coronaria, sono state effettuate delle registrazioni di 24 h della FC e sono stati esaminati diversi marcatori infiammatori [46]. Sia gli indici della FC nel dominio del tempo sia quelli nel dominio della frequenza erano inversamente associati ai livelli di interleuchina -6 (IL-6) dopo aver effettuato i controlli per età, stato della menopausa, BMI, tabagismo, livello di scolarizzazione, diabete e la partecipazione alla riabilitazione cardiaca. In un campione di 643 uomini e donne di mezza età e anziani, si è rilevato che una maggiore FC e una ridotta VFC erano dei predittori indipendenti importanti della conta dei leucociti (WBC) e dei livelli di CRP dopo i controlli per età e sesso [47]. Il nostro gruppo ha anche individuato un’associazione fra la VFC mediata dal vago e molti marcatori infiammatori [48].

Stress, emozioni negative e funzione vagale
Sebbene l’idea non sia nuova [49] molti studi recenti hanno dimostrato in modo pregnante il legame fra gli stati affettivi negativi e la predisposizione a malattie e a condizioni di salute precarie  [2, 41, 50, 53]. Tutti questi studi suggeriscono che una funzione alterata del SNA e una diminuita attività parasimpatica possano essere dei mediatori per questo legame. Ad esempio, una bassa VFC è coerente con i sintomi cardiaci di ansia e panico così come con le sue espressioni psicologiche quali un controllo dell’attenzione e una regolazione emotiva inadeguati e inflessibilità comportamentale [1, 2]. Analoghe diminuzioni della VFC sono state riscontrate nella depressione [54], nel disturbo da ansia generalizzata[55], e nel disturbo da stress post-traumatico [56]. Molti di questi stati e disposizioni affettive sono stati associati ad un maggiore carico allostatico come risulta da un eccesso di citochine proinfiammatorie, da un eccesso di cortisolo e da una scarsa regolazione del glucosio.
Riassumendo, lo studio ha cercato di fornire evidenze a dimostrazione del ruolo che il SNA e in particolare la funzione vagale svolgono nella regolazione dei processi che modulano il logoramento del sistema che può condurre a morbidità e mortalità. È stato dimostrato che la funzione vagale è associata alla regolazione del glucosio, alla funzione dell’asse HPA e ai processi infiammatori. Le componenti del sistema nervoso centrale che concorrono a tale regolazione sono composte da una serie di strutture neurali che comprendono la corteccia pre-frontale e l’amigdala. È importante sottolineare che l’individuazione di questo sistema di regolazione neuro-viscerale potrebbe gettar luce sulla via attraverso cui i fattori psicologici agiscono “sotto la nostra pelle” e costituiscono un rischio per una vasta gamma di disturbi associati alla morte e alla disabilità.

 

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