Regolazione nervosa autonoma dell’immunità

Una connessione “cablata” tra sistema nervoso e sistema immunitario

C. J. CZURA & K. J. TRACEY, North Shore-LIJ Research Institute, Center for Patient Oriented Research, Manhasset, NY, USA


La “teoria delle citochine come causa di malattia” afferma che una produzione in eccesso di citochine possa causare la manifestazione clinica di patologie. Sono stati spesi molti sforzi per determinare come siano regolate le citochine nello stato di salute normale. Il meccanismo di trascrizione, quello di regolazione genica ed altri meccanismi molecolari di controllo proteggono l’ospite da una produzione eccessiva di citochine. Una scoperta recente ha rivelato una via metabolica inaspettata che inibisce la produzione da parte dei macrofagi di citochine. Il riflesso infiammatorio è una via metabolica fisiologica in cui il sistema nervoso autonomo rintraccia la presenza di stimoli infiammatori e modula la produzione di citochine. I segnali afferenti al cervello vengono trasmessi attraverso il nervo vago, che attiva una risposta di riflesso la quale culmina nella segnalazione delle fibre efferenti del nervo vago. Definita “via metabolica colinergica anti-infiammatoria”, l’attività efferente nel nervo vago rilascia acetilcolina (ACh) in prossimità dei macrofagi a livello del sistema reticolo-endoteliale. ACh può interagire specificamente sui macrofagi con la sub-unità Alfa7 dei recettori nicotinici per ACh, portando alla disattivazione cellulare e all’inibizione del rilascio di citochine. Questa connessione “cablata” tra il sistema nervoso e il sistema immunitario può essere manipolata terapeuticamente in modelli animali di malattia infiammatoria, attraverso la stimolazione elettrica diretta del nervo vago, o attraverso l’uso di agonisti colinergici che attivano specificamente la sub-unità Alfa7 del recettore macrofagico per l’ACh. La disfunzione del sistema autonomo è stata associata con malattie infiammatorie umane quali artrite reumatoide, diabete e sepsi; se tale disfunzione derivi dalla componente infiammatoria di queste malattie, o in realtà ne sia una causa determinante, è al momento poco chiaro. La descrizione dell’attività anti-infiammatoria colinergica ora porta alle attualissime, numerose, nuove strategie terapeutiche per le malattie infiammatorie, e suggerisce che molte di queste malattie potrebbero, in realtà, essere malattie da disfunzione del sistema autonomo. 

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L’articolo originale (Journal of Internal Medicine 2005; 257: 156-166)

1. INTRODUZIONE

La “teoria delle citochine come causa di malattia”, indica che una produzione eccessiva di citochine può causare le manifestazioni cliniche di una malattia. Una delle prime citochine ad essere specificamente implicata in questa via metabolica, e ad essere considerata come obiettivo per il trattamento delle malattie umane, è il fattore di necrosi tumorale (TNF) (Fig. 1). Gli anticorpi anti-TNF hanno ora raggiunto un uso clinico molto diffuso per il trattamento dell’artrite reumatoide e del morbo di Crohn. Da quando, per la prima volta, si è capito che un’eccessiva produzione di TNF puo’ essere nociva per l’ospite, in questo campo è sorta una domanda più importante: come viene normalmente regolato il TNF, così che una sua produzione eccessiva sia controllata in condizioni di salute normali?

I primi lavori in questo campo hanno indicato che l’espressione del TNF è strettamente regolata sia a livello di trascrizione che di regolazione di espressione genica. In risposta a stimoli infettivi o invasivi, il TNF viene rilasciato attivamente, ma poi le cellule che lo producono cessano di farlo, e diventano refrattarie a ulteriori stimolazioni. Questo è un importante grado di controllo che previene l’eccessiva produzione di TNF.

Un altro è l’asse ormone adrenocorticotropo-glucocorticoidi, che viene attivato da un qualsiasi danno, da un’infezione, o da una risposta allo stress. I glucocorticoidi, a loro volta, esplicano una repressione sulla produzione di TNF e di altre citochine.

Un terzo modo per prevenire l’eccessiva produzione di citochine è attraverso l’attività di altri fattori anti-infiammatori prodotti durante una normale risposta infiammatoria, inclusi l’interleuchina-10 (IL-10) e il fattore di crescita Beta trasformante, ognuno dei quali può sopprimere indipendentemente l’attivazione dei macrofagi ed il rilascio di TNF. Sebbene questi meccanismi siano ben lontani dallo spiegare come l’ospite venga protetto da un’eccessiva produzione di TNF, una serie di scoperte recenti ha rivelato un’altra via metabolica inaspettata che inibisce la produzione di TNF macrofagica.

In questa rassegna, l’attenzione è focalizzata sulla regolazione neurale dell’infiammazione acuta recentemente descritta, con particolare attenzione al ruolo della “via metabolica anti-infiammatoria colinergica”. Questo è il braccio efferente del “riflesso infiammatorio”, una via fisiologica in cui il sistema nervoso autonomo individua la presenza di stimoli infiammatori e di produzione di citochine. Segnali afferenti vengono trasmessi al cervello attraverso il nervo vago, che attiva una risposta di riflesso che culmina nella segnalazione da parte delle fibre efferenti del nervo vago. L’acetilcolina (ACh) rilasciata dalle terminazioni del nervo vago in prossimità dei macrofagi, al livello del sistema reticolo-endoteliale, può interagire specificamente con la sub-unità Alfa7 dei recettori nicotinici per l’ACh. L’interazione dell’ACh con la sub-unità Alfa7 dei macrofagi disattiva i macrofagi e inibisce il rilascio di citochine. Questo controllo neurale della produzione di citochine fornisce un’alternativa importante alla regolazione umorale delle risposte delle citochine, perché la regolazione neurale è veloce, integrata, e non specificamente dipendente dai relativamente lenti gradienti di concentrazione.

Figura 1Teoria delle citochine come causa di malattia. Le citochine, peptidi regolatori che modulano l’attività della cellula immunitaria, modulano la difesa dell’ospite e i processi di riparazione. Una produzione esagerata di citochine può causare manifestazioni patologiche letali. Alcune sindromi cliniche che possono essere attribuite a specifiche citochine sono qui rappresentate. Da notare che non sono qui mostrate tutte le risposte note ad ogni citochina.

2. IL RIFLESSO INFIAMMATORIO

Il sistema nervoso è composto di sistemi sensoriali (che rilevano lo stato del corpo e degli organi) e di sistemi motori (che trasmettono segnali al corpo e agli organi). Il sistema motorio somatico controlla i movimenti volontari, mentre il sistema motorio autonomo controlla involontariamente le funzioni viscerali. Le due parti del sistema nervoso automo – il parasimpatico e il simpatico – cregolano di continuo le risposte fisiologiche essenziali, come la frequenza cardiaca e la pressione sanguigna, la frequenza respiratoria, la motilità gastro-intestinale, e la temperatura corporea.

Il sistema nervoso autonomo riceve informazioni da recettori sensoriali specializzati per rilevare lo stato fisiologico, per esempio i barorecettori per monitorare la pressione sanguigna, i recettori di stiramento e i chemocettori per monitorare l’attività gastrica. Il cervello primitivo, incluso il sistema limbico (che assolve a importanti funzioni della memoria), il tronco encefalico e l’ipotalamo ricevono segnali da questi recettori, e coordinano le risposte neurali del simpatico e del parasimpatico per mantenere l’omeostasi cardiovascolare o per regolare la digestione.

Queste funzioni autonome sono in genere subconscie, perché l’ipotalamo agisce come un portiere, lasciando penetrare fino ai centri cerebrali più alti <1%? delle informazioni ascendenti. Comunque, le funzioni vitali essenziali autonome possono essere modulate da segnali che nascono nel cervello superiore (corteccia cerebrale). Per esempio, si possono allenare dei soggetti con il bio-feedback in modo che riducano la frequenza cardiaca attraverso l’aumento dell’attività delle fibre efferenti del parasimpatico.

Nuovi studi hanno rivelato una via neurale essenziale che automaticamente controlla e modula la risposta infiammatoria (Fig. 2). Gli stimoli infiammatori attivano all’interno del nervo vago vie di segnalamento afferenti che sono poi ritrasmesse all’ipotalamo. Come il baroriflesso, in cui lo stiramento della carotide o dei seni aortici sollecitano una risposta efferente per rallentare il cuore e indurre una vasodilatazione periferica, l’input infiammatorio attiva una risposta anti-infiammatoria che previene un’eccessiva produzione di citochine. Il sistema nervoso integra la risposta infiammatoria. Esso raccoglie informazioni sugli eventi infiammatori o invasivi da diversi siti, mobilita le difese, e crea una memoria per migliorare le chance di sopravvivenza.

 

Rilevazione dell’infiammazione periferica
Il sistema nervoso centrale (CNS) riceve un input dal sistema immunitario sia attraverso vie umorali che vie neurali. Blalock ha suggerito che il sistema immunitario funziona come un “sesto senso” che rileva le invasioni microbiche e produce molecole per trasmettere queste informazioni al cervello [1, 2]. IL-1Alfa, TNF e altri mediatori immunologici possono avere accesso a centri del cervello, noti come regioni circumventricolari, che sono privi di barriera sanguigna cerebrale, o possono penetrare in altre aree per mezzo di sistemi di trasporto attivi. Ma IL-1Beta e l’endotossina possono anche attivare segnali afferenti del nervo vago, portando alla manifestazione di sintomi di malattia, inclusa l’avversione per il cibo e la febbre. Sia le vie umorali che quelle neurali che dal sistema immunitario vanno alla comunicazione col sistema nervoso sono state ritenute coinvolte nello sviluppo di febbre, anoressia, attivazione delle risposte ipotalamo-ipofisarie contro infezioni e danni, e nell’origine di altre manifestazioni comportamentali di malattia.

 

Meccanismi umorali della comunicazione immuno-cerebrale
Il fattore di necrosi tumorale e l’IL-Beta sono attivamente trasportati attraverso la barriera sanguigna cerebrale, e l’IL-1Alfa entra direttamente nel cervello attraverso gli organi circumventricolari come la ghiandola pineale, l’area postrema, l’eminenza mediana e il lobo neurale dell’ipofisi, dove la barriera sanguigna cerebrale è inesistente o discontinua [3-9]. L’IL-1Alfa penetra anche in queste aree del cervello attraverso un ipotetico meccanismo di trasporto a livello dei vasi [8]. La microglia e le cellule endoteliali della vascolarizzazione del cervello esprimono i recettori IL-1Beta, insieme ai co-recettori per l’endotossina, CD14 e al recettore-toll 4 [10-15]. Una volta che le citochine hanno accesso agli organi circumventricolari, esse possono produrre effetti a vasta portata attraverso secondi messaggeri come la ciclossigenasi -2, che induce l’acido arachidonico a rilasciare la prostaglandina E2 (PGE2); i recettori PG si localizzano in aree cerebrali che giocano ruoli importanti nelle risposte infiammatorie periferiche, come l’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene e della febbre [16-18]. I mediatori infiammatori originati nel sangue, di alto peso molecolare, possono perciò informare direttamente il sistema nervoso centrale delle condizioni infiammatorie delle aree periferiche. La via umorale sembra essere un mezzo predominante per la comunicazione tra sistema immunitario e cervello quando i livelli di citochine circolanti sono alti.

 

Meccanismi neurali di comunicazione immuno-cerebrale
Anche quando i livelli di citochine circolanti sono bassi, il sistema nervoso centrale viene informato sullo stato dell’infiammazione attraverso segnali neurali afferenti. L’innervazione sensoriale degli organi immunitari per mezzo di fibre ascendenti che viaggiano nel nervo vago, come anche attraverso altre vie sensoriali del dolore ascendenti, fornisce un input importante sullo stato degli attacchi invasivi e dannosi in diversi compartimenti disseminati nel corpo [19]. Fatto importante, queste vie neurali che avvertono l’infiammazione funzionano secondo soglie più basse di rilevamento, e attivano risposte anche quando gli agenti infiammatori sono presenti nei tessuti a livelli che non sono abbastanza alti da raggiungere il cervello attraverso la circolazione del sangue. Il nervo vago è posizionato particolarmente bene per trasmettere informazioni tra il sistema immunitario e il sistema nervoso centrale, poiché esso innerva, tra gli altri organi, il fegato, i polmoni, i reni, il tratto digestivo, e altri organi viscerali che agiscono sia come filtri per i patogeni e i loro prodotti, sia come vie d’ingresso per i patogeni stessi. Watkins e colleghi hanno fornito uno studio critico sul ruolo sensoriale delle fibre afferenti del nervo vago, osservando che la vagotomia diminuisce l’innalzamento della febbre in animali esposti a basse dosi intra-addominali di IL-1 o di endotossine [20-23]. Non è del tutto chiaro come il nervo vago “rilevi” la presenza dei mediatori infiammatori, ma i neuroni nel nervo vago esprimono l’ mRNA del recettore per l’IL-1, e alcuni siti leganti l’IL-1 sono stati identificati, nel nervo vago vero e proprio e sulle cellule glomerulari [24,25]. Studi elettro-fisiologici indicano che i segnali del nervo vago possono essere attivati anche da meccano-recettori, chemocettori, sensori della temperatura e sensori di osmolarità che possono essere attivati in un sito infiammatorio [26].

 

Integrazione dei segnali infiammatori periferici
La rilevazione dell’infiammazione periferica attiva segnali afferenti umorali e neurali che convergono sul tronco encefalico, dove i segnali vengono esaminati, e dove vengono coordinate appropriate risposte neurali e umorali. La maggior parte delle informazioni ottenute dal sistema di percezione sensoriale vengono organizzate in modo somato-topico, così che l’input sensoriale da un distinto luogo periferico venga precisamente localizzato in una via di fibre ascendenti e nel cervello. Il modello fatto ad arco dell’homunculus sensoriale si può applicare alla sensazione somatica come pure alla percezione sensoriale conscia. E’ ora ragionevole suggerire che ci può essere anche un ordine somatotopico dell’input sensoriale da parte del sistema immunitario. Le fibre afferenti del nervo vago terminano nell’area postrema e nel nucleo del tratto solitario, due regioni all’interno del cervello che sono particolarmente attive durante l’infiammazione periferica [18, 27]. I segnali del nervo vago ascendente sollecitano neuroni di secondo ordine all’interno del nucleo del tratto solitario (NTS) attraverso l’attività del glutammato [28]. Il nucleo del tratto solitario forma l’apice di un ciclo di controllo vago-vagale che modula l’attività viscerale regolata vagalmente attraverso due meccanismi distinti. Prima, i neuroni NTS inibiscono un subset di neuroni all’interno del nucleo motore dorsale del vago (DMV) che fornisce segnali eccitatori colinergici agli organi interni, incluso il tratto digestivo [29]. In un secondo tempo, il nucleo del tratto solitario sopprime anche l’attività viscerale, mettendo in funzione altri neuroni inibitori efferenti DMV attraverso vie metaboliche non-adrenalinergiche e non-colinergiche [30]. Fatto importante, sia NTS che DMV contengono vasi sanguigni che sono privi di una barriera cerebrale sanguigna, cosa che rende questi sistemi importanti organi circumventricolari. Questo può permettere sia al nucleo del tratto solitario che al nucleo motore dorsale di ricevere un input sensoriale da parte di fattori circolanti diffusibili come il lipopolisaccaride, il TNF, o IL-1, oltre ai segnali del nervo vago afferente [29, 31]. La segnalazione colinergica attraverso i recettori muscarinici centrali sembra essere una componente decisiva delle vie metaboliche che regolano la segnalazione efferente attraverso la via colinergica anti-infiammatoria, perché la muscarina somministrata nel cervello dei ratti diminuisce significativamente le risposte infiammatorie alla stimolazione con endotossina periferica, mentre la muscarina somministrata nelle aree periferiche non ha effetto sull’infiammazione periferica (V. A. Pavlov and K. J: Tracey, data non pubblicata). La comunicazione tra NTS, DMV, ipotalamo, e forse le funzioni cerebrali più alte, coordina le risposte umorali e neurali che modulano la funzione del sistema immunitario.

 

Regolazione colinergica dell’infiammazione periferica
Abbiamo recentemente scoperto che i neuroni colinergici possono regolare la sintesi del fattore di necrosi tumorale attraverso l’acetilcolina [32, 33]. Questa è definita la “via anti-infiammatoria colinergica” e poiché l’ACh è il principale neurotrasmettitore para-simpatico, i macrofagi esposti ad ACh vengono effettivamente disattivati. Il nervo vago (che è così chiamato per il suo percorso vagante) innerva gli organi maggiori, inclusi quelli che ospitano il sistema reticolo-endoteliale (fegato, polmoni, milza, reni e intestino) [34]. L’attivazione sperimentale della via colinergica anti-infiammatoria con la stimolazione elettrica diretta delle fibre efferenti del nervo vago inibisce la sintesi di TNF nel fegato, nella milza e nel cuore, ed attenua i livelli di TNF nel siero durante l’infezione da endotossine, il danno da ischemia/riperfusione, lo shock emorragico, ed altre sindromi associate con il rilascio eccessivo di citochine [32, 33, 35-38]. La vagotomia esagera le risposte del TNF agli stimoli infiammatori e sensibilizza gli animali agli effetti letali dell’endotossina; ciò suggerisce che i segnali colinergici anti-infiammatori trasmessi attraverso il nervo vago efferente giocano un ruolo nel mantenimento dell’omeostasi immunitaria [32, 35].
La sinapsi tra il sistema nervoso colinergico e il sistema immunitario naturale ha bisogno di un nicotinico, il recettore Alfa-bungarotossina-sensibile dell’ACh espresso sui macrofagi e su altre cellule immunocompetenti che modulano o partecipano alla risposta infiammatoria [33]. Gli agonisti colinergici, inclusa la nicotina e l’ACh, inibiscono significativamente il rilascio di TNF e di altre citochine da parte di macrofagi umani stimolati da endotossina. I macrofagi dei tessuti, monociti non-circolanti, producono la maggior parte delle citochine infiammatorie rilasciate sistemicamente durante le risposte infiammatorie eccessive. L’interazione degli agonisti colinergici con i recettori per l’ACh inibisce la sintesi di citochine pro-infiammatorie, ma non di citochine anti-infiammatorie (per es. IL-10) [32, 33, 39]. In confronto ai macrofagi, i monociti sono refrattari agli effetti inibenti il rilascio di citochine da parte dell’ACh; solo concentrazioni oltre la soglia fisiologica di agonisti colinergici inibiscono la sintesi di citochine monocitarie [32].
L’espressione macrofagica della sub-unità Alfa7 del recettore nicotinico per l’ACh distingue la via anti-infiammatoria colinergica dall’attività dei recettori muscarinici identificati precedentemente sui linfociti, sulle cellule sanguigne mononucleari periferiche, e sui macrofagi alveolari [40, 41]. L’attivazione dei recettori macrofagici dell’ACh inibisce specificamente la segnalazione del NF-KB endotossina-indotto, ma non influenza l’attivazione di varie proteine-chinasi mitogeno-associate che sono tipicamente unite alla segnalazione dell’endotossina [39]. L’affermazione che i macrofagi sono altamente sensibili all’acetilcolina suggerisce che altre cellule non-neuronali che producono l’ACh (per es. le cellule epiteliali, i linfociti T, le cellule endoteliali) possono anche partecipare alla modulazione della funzione dei macrofagi situati nel tessuto adiacente [42, 43].
La maggior parte degli studi compiuti fino ad oggi, caratterizzanti la via colinergica-anti-infiammatoria, si sono focalizzati sull’interazione macrofago-ACh, ma anche altri tipi di cellule, in particolare quelle dell’endotelio, sono potenzialmente regolate dall’acetilcolina. L’attivazione delle cellule endoteliali durante l’infiammazione, caratterizzata da un’aumentata espressione di molecole di adesione e da una produzione di mediatori infiammatori, gioca un ruolo decisivo nell’adesione e nella conseguente trasmigrazione di leucociti infammatori. Mediatori infiammatori come le chemochine presenti sulla superficie dell’endotelio attivano progressivamente i leucociti che si muovono lungo la parete dei vasi; per esempio, i neutrofili vengono attivati attraverso il legame con molecole di adesione presenti sull’endotelio [44-46]. Le cellule microvascolari dell’endotelio umano esprimono la sub-unità Alfa7 del recettore per l’ACh sulla superficie delle cellule, e l’ACh blocca significativamente l’espressione delle molecole di adesione TNF-indotta e l’espressione delle chemochine in una maniera concentrazione-dipendente [47].
La segnalazione colinergica attraverso agonisti dei recettori (per es.la nicotina) o attraverso la stimolazione elettrica diretta del nervo vago inibiscono la trasmigrazione dei leucociti attraverso l’endotelio in vivo; fatto notevole, quest’effetto può essere bloccato con la mecamilamina, un modulatore allosterico negativo dei recettori nicotinici di ACh, cosa che indica che gli effetti degli agonisti colinergici non sono dovuti all’attività di interazioni con altri recettori [47]. ACh modula anche le risposte infiammatorie intestinali, e diminuisce il rilascio di istamina da parte delle mastocellule delle mucose delle vie aeree [48-50]. La nicotina ha un effetto anti-infiammatorio su molti altri tipi di cellule, inclusi i monociti, le cellule epiteliali, le cellule T e i neutrofili, ma il ruolo della sub-unità Alfa7 del recettore per l’ACh in queste cellule non è stato ancora dettagliatamente determinato [51-55].


Figura 2 
Il sistema nervoso parasimpatico. Il nervo vago, un nervo primario del sistema nervoso simpatico, innerva la maggior parte degli organi più importanti e regola le funzioni del corpo tra cui il battito cardiaco, la pressione sanguigna e l’attività gastrica. Dati recenti evidenziano che il nervo vago può modulare l’attività del sistema reticoloendoteliale, incluso il rilascio di citochine.

3. IMPLICAZIONI TERAPEUTICHE DELLA VIA COLINERGICA ANTI-INFIAMMATORIA

I meccanismi fisiologici anti-infiammatori rappresentano dei sistemi efficienti che sono stati selezionati dall’evoluzione per controllare l’infiammazione. Essi possono anche essere sfruttati per il trattamento dei disordini infiammatori. Varie metodologie sono state adottate per gli animali quando si sono scoperte e descritte le vie colinergiche anti-infiammatorie che potrebbero essere subito adattate per uso terapeutico [32, 33, 39] (Fig. 3).

 

Stimolazione elettrica del nervo vago
La connessione “cablata” tra il sistema nervoso e quello immunitario funziona come un meccanismo anti-infiammatorio in vari modelli di infiammazione sistemica e locale. I ratti sottoposti a vagotomia cervicale bilaterale sono più sensibili a una successiva iniezione di endotossina degli animali che hanno subito un intervento di chirurgia placebo; gli animali vagotomizzati vanno più rapidamente soggetti a shock endo-tossiemico e mostrano una risposta infiammatoria più forte in confronto agli animali operati con chirurgia placebo. La stimolazione elettrica del nervo vago diminuisce il rilascio di citochine pro-infiammatorie, incluso il TNF, e di IL-1Beta nell’endo-tossiemia del topo, e protegge anche contro lo shock endo-tossiemico (ipotensione) [32, 33, 35]. La stimolazione del nervo vago ha effetti simili in vari modelli animali di malattie sistemiche infiammatorie, incluso la peritonite/sepsi, il danno da ischemia/riperfusione e lo shock ipovolemico [36, 37, osservazioni personali degli autori]. È’ interessante notare che la stimolazione elettrica del nervo vago diminuisce anche le risposte infiammatorie in modelli animali di infiammazione locale, incluso l’edema della zampa carragenina-indotto e il modello della sacca d’aria con carragenina; questi modelli d’infiammazione cutanea sono caratterizzati da un’elevata attivazione di cellule endoteliali [47, 56].
parametri del voltaggio e della frequenza sufficienti ad attivare la via anti-infiammatoria colinergica sono sotto la soglia richiesta per attivare le fibre vagali del cuore, fatto che indica che la stimolazione del nervo vago può essere un mezzo pratico ed efficiente per regolare terapeuticamente l’infiammazione periferica nelle patologie umane (osservazioni personali degli autori)). Questo approccio alla regolazione dell’infiammazione sistemica o locale può avere un potenziale terapeutico significativo perché gli stimolatori del nervo vago sono strumenti clinicamente approvati, usati per l’epilessia e la depressione in pazienti refrattari ad altri trattamenti.

 

Gli agonisti della subunità Alfa7 : una nuova classe di agenti anti-infiammatori
Un altro approccio terapeutico per controllare la via colinergica anti-infiammatoria nelle malattie da infiammazione è quella di usare gli agonisti colinergici che attivano specificamente la sub-unità macrofagica Alfa7 del recettore per l’ACh. I modelli animali in cui si sono usati approcci farmacologici hanno fornito dei dati preliminari che indicano che tale tipo di metodologia potrebbe avere successo. La nicotina, un agonista della subunità Alfa7 relativamente non specifico, fornisce un notevole vantaggio in termini di sopravvivenza ad animali soggetti ad infezione da endotossina o a peritonite/sepsi, e blocca il decorso di coliti ulcerose o infiammazioni cutanee indotte sperimentalmente [39, 52, 57, 58]. Sebbene le proprietà anti-infiammatorie della nicotina siano ben descritte, il meccanismo preciso attraverso il quale essa inibisce l’infiammazione non è stato in passato compreso. La nicotina blocca la migrazione dei leucociti nelle sacche d’aria iniettate con carragenina, e diminuisce l‘infiltrato nelle orecchie dei topi soggetti alla reazione di Shwartzman. L’effetto della nicotina sul reclutamento della cellula infiammatoria dipende dai recettori colinergici, poiché la mecamilamina antagonista del recettore annulla l’effetto protettivo della nicotina [47].
L’agonista endogeno della subunità Alfa7, l’ACh, è un modulatore anti-infiammatorio fisiologico del rilascio di HMGB1. La via anti-infiammatoria colinergica può essere sfruttata per il trattamento di gravi sepsi [39]. La nicotina mima gli effetti inibitori dell’ACh sul rilascio di HMGB1, attraverso un meccanismo che richiede che la sub-unità Alfa7 del recettore ACh inibisca la via metabolica dell’NF-KB [39]. Nuovi e più specifici agonisti della subunità Alfa7 sono inoltre in corso di sviluppo e di studio. Gli autori hanno scoperto che gli agonisti della subunità Alfa7 sono efficaci inibitori della traslocazione nucleare di NF-KB, del rilascio di citochine e di cellule endoteliali e dell’attivazione di macrofagi, in modelli murini di infiammazione locale (sacca d’aria con carragenina) e sistemica (infezione con endotossina, peritonite/sepsi) [39, 47]. L’inibizione della via di NF-KB potrebbe non essere il meccanismo d’azione primario di questi agenti, e ulteriori meccanismi di trasduzione del segnale che portino alla disattivazione dei macrofagi sono in corso di studio riguardo all’effetto anti-infiammatorio di agonisti della subunità Alfa7 in altri modelli infiammatori.
L’uso dell’agonista colinergico, la nicotina, è stato trovato efficace in molti severi trial clinici. Trial randomizzati con uso di placebo hanno dimostrato che il trattamento con nicotina è stato associato a remissioni significative della gravità di coliti ulcerose [59-62]. Mentre il meccanismo preciso degli effetti anti-infiammatori della nicotina sulle malattie dell’uomo non è ancora stato provato, dati recenti ottenuti da colture cellulari e studi sugli animali indicano che la protezione può essere stata raggiunta con la diminuzione del rilascio delle citochine.


Figura 3
La via di segnalamento colinergica anti-infiammatoria. L’attività efferente del nervo vago inibisce le risposte infiammatorie attraverso il neurotrasmettitore acetilcolina; questa particolare funzione del nervo vago è stata chiamata la via di segnalamento colinergica anti-infiammatoria. Diversi approcci possono essere utilizzati per modulare questa via in modo da avere un vantaggio terapeutico, tra cui l’agire centralmente “farmacologicamente” sul nervo vago mediante agonisti che possono arrivare sul cervello e attivare l’attività del nervo vago; la stimolazione elettrica diretta sul nervo vago; l’uso di piccole molecole che attivano in modo specifico la sub unità Alfa7 del recettore dell’acetilcolina espresso sui macrofagi.

4. DISFUNZIONE DEL SISTEMA AUTONOMO NELLE MALATTIE INFIAMMATORIE 

E’ ora ragionevole suggerire l’ipotesi che la disfunzione della via colinergica anti-infiammatoria può predisporre alcuni individui ad eccessive risposte infiammatorie. La via anti-infiammatoria colinergica in genere fornisce un freno al sistema immunitario che in questo modo limita la produzione di citochine. Se questo risulta insufficiente, sia a causa della mancata sensibilità all’acetilcolina rilasciata per attivazione della via di segnalamento infiammatoria, sia a causa della diminuzione dei segnali nella stessa via, le risposte delle citochine diventano eccessive.
C’è già un supporto a questa ipotesi nella letteratura medica. Pazienti con malattie autoimmuni, incluso il diabete, l’artrite reumatoide e il lupus, hanno disfunzioni del sistema nervoso autonomo, come è stato evidenziato da una varietà di test inclusa la prova della tavola inclinata [63-68]. Anche altre malattie infiammatorie, incluso il morbo di Crohn e la sepsi, sono associate a disfunzione del sistema autonomo [69-71]. Questa disfunzione è stata largamente attribuita a complicanze secondarie dovute ad infiammazione nei nervi; queste complicanze tendono a sopprimere la segnalazione nervosa, ma anche altri meccanismi sono stati ipotizzati. La nostra nuova conoscenza della via colinergica anti-infiammatoria suscita una spiegazione alternativa: è possibile che la disfunzione in questa via sia un evento precoce o persino primario che rende possibile un’eccessiva produzione di citochine in risposta a uno stimolo altrimenti innocuo. Gli studi clinici ancora in corso che sono riferiti a quest’ipotesi stanno progredendo, e i dati che ne scaturiranno forniranno un’ulteriore comprensione della patogenesi delle malattie autoimmuni.

5. IMPLICAZIONI E PROSPETTIVE 

Gli effetti fisiologici dell’attività delle fibre efferenti del nervo vago classicamente descritti includono il rallentamento della frequenza cardiaca, la stimolazione della motilità gastrica, la dilatazione delle arteriole e il restringimento delle pupille. La regolazione della risposta infiammatoria si può ora aggiungere a questa lista. Una via di segnalamento anti-infiammatoria basata sui nervi fornisce molti vantaggi rispetto alle vie umorali che funzionano isolate. La rete anti-infiammatoria diffusa, che include i glucocorticoidi, le citochine anti-infammatorie, ed altri mediatori umorali, è di tipo concentrazione gradiente-dipendente, è lenta e non-integrata, così che i mediatori diffusibili possano raggiungere tutte le zone del corpo, incluse quelle senza risposte infiammatorie in corso [19]. Di contro, la via di segnalamento anti-infiammatoria colinergica è di tipo non continuo e localizzata in tessuti dove hanno tipicamente origine invasioni da microbi e danni. Confrontata con il ritmo biologico normale di una tipica, diffusibile risposta infiammatoria (ore a giorni), la segnalazione neurale è come un lampo veloce. La velocità di una via metabolica neurale fornisce segnali regolatori più capaci di contenere la risposta immunitaria precoce.

La descrizione della via anti-infiammatoria colinergica dimostra che il sistema nervoso centrale regola direttamente la risposta sistemica pro-infiammatoria delle citochine agli stimoli infiammatori. L’identificazione di questi meccanismi neurali endogeni ha diverse implicazioni terapeutiche per il trattamento delle condizioni infiammatorie. Si può provare che la stimolazione elettrica diretta del nervo vago ha un’attività anti-infiammatoria nell’uomo. Gli agonisti colinergici che agiscono localmente, come la nicotina, che legano direttamente i recettori dell’ACh sui macrofagi tessuto-residenti e su altre cellule del sistema immunitario naturale, possono rappresentare un altro mezzo per trarre vantaggio della via anti-infiammatoria colinergica allo scopo di regolare l‘infiammazione. Per esempio, la nicotina è stata usata per trattare efficacemente pazienti con colite ulcerosa, una condizione patologica associata alla produzione eccessiva di citochine pro-infiammatorie nella mucosa gastro-intestinale. Sebbene il meccanismo d’azione della nicotina nella colite ulcerosa sia sconosciuto, è interessante considerare il ruolo potenziale dei recettori colinergici simili al recettore nicotinico nel trattamento di questa patologia.

Gli animali con insufficiente segnalazione efferente nella via colinergica anti-infiammatoria mostrano forti risposte sistemiche alla malattia anti-infiammatoria suggerendo che questa via neurale fornisce un’energica regolazione dell’omeostasi immunitaria. Clinicamente, la disfunzione del sistema autonomo è stata associata con malattie infiammatorie come l’artrite reumatoide, il morbo di Crohn, il lupus, il diabete e la sepsi; se questa disfunzione tragga origine dalla componente infiammatoria di queste patologie, o ne sia in realtà una causa sottostante, è ancora poco chiaro. In una vasta sperimentazione clinica, il tasso di letalità nei pazienti con sepsi in condizioni mentali non normali è risultato doppio rispetto a quello di pazienti con attività mentale normale; la variabilità del rallentamento della frequenza cardiaca, un riflesso della disfunzione del sistema nervoso autonomo, è anche associata con l’aumento della mortalità per sepsi [72-75].
La scoperta che la via anti-infiammatoria colinergica rappresenta una potente via endogena, conservata durante l’evoluzione, con lo scopo di proteggere l’ospite dalla sua stessa risposta immunitaria, è un interessante nuovo sviluppo nell’immunologia clinica e di base. E’ probabile che, mentre apprendiamo più elementi sull’attività di questa via, diventerà possibile controllarla terapeuticamente, usando sia gli stimolatori del nervo vago, gli agonisti della subunità Alfa7, gli altri agenti in grado di aumentare la segnalazione del vago, sia il bio-feedback, tutto allo scopo di curare le malattie da produzione eccessiva di citochine.

 

Dichiarazione di conflitto d’interessi
Gli autori sono consulenti di Critical Therapeutics, Inc, una compagnia che sta sviluppando tecnologie riguardanti la via anti-infiammatoria colinergica.

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